Tumorigenic activity and therapeutic inhibition of Rheb GTPase
Notice bibliographique
Résumé
The AKT-mTOR pathway harbors several known and putative oncogenes and tumor suppressors. In a phenotypic screen for lymphomagenesis, we tested candidate genes acting upstream of and downstream from mTOR in vivo. We find that Rheb, a proximal activator of mTORC1, can produce rapid development of aggressive and drug-resistant lymphomas. Rheb causes mTORC1-dependent effects on apoptosis, senescence, and treatment responses that resemble those of Akt. Moreover, Rheb activity toward mTORC1 requires farnesylation and is readily blocked by a pharmacological inhibitor of farnesyltransferase (FTI). In Pten-deficient tumor cells, inhibition of Rheb by FTI is responsible for the drug's anti-tumor effects, such that a farnesylation-independent mutant of Rheb renders these tumors resistant to FTI therapy. Notably, RHEB is highly expressed in some human lymphomas, resulting in mTORC1 activation and increased sensitivity to rapamycin and FTI. Downstream from mTOR, we examined translation initiation factors that have been implicated in transformation in vitro. Of these, only eIF4E was able to enhance lymphomagenesis in vivo. In summary, the Rheb GTPase is an oncogenic activity upstream of mTORC1 and eIF4E and a direct therapeutic target of farnesyltransferase inhibitors in cancer.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».