grb2 heterozygosity rescues embryonic lethality but not tumorigenesis in <i>pten</i> <sup>+/-</sup> mice
Notice bibliographique
Résumé
PTEN is a tumor suppressor gene implicated in both sporadic cancers and inherited tumor-prone syndromes. Here we show that pten+/- mice display a partially penetrant embryonic lethality. This lethality is associated with defects in both neural and placental development. Notably, this lethality is completely rescued by grb2 haploinsufficiency. In contrast, grb2 heterozygosity did not alter tumorigenesis in either pten+/- or T cell-specific pten-/- mice. grb2-/hypomorph murine embryonic fibroblasts (MEFs) show decreased activation of both PKB and Erk upon stimulation with epidermal growth factor, whereas grb2-/hypomorph; pten+/- MEFs activate PKB but not Erk normally. Similarly, grb2-/hypomorph fibroblasts die in low serum, and this phenotype is rescued by pten haploinsufficiency. Activation of both PKB and Erk as well as survival in low serum-containing media are all rescued by reexpression of Grb2 containing mutations within the N-terminal Src homology 3 (SH3) domain, but not by C-terminal SH3 domain mutants. The N-terminal SH3 domain mutants fail to bind to Sos, whereas the C-terminal SH3 domain mutants fail to bind to Gab1, suggesting that Erk and PKB activation in fibroblasts in response to epidermal growth factor depends on Gab1 or other C-terminal SH3 domain-interacting proteins, but not on Sos. Thus, PTEN/phosphatidylinositol 3' kinase signaling requires Grb2 during both embryonic development and fibroblast survival, but Grb2 heterozygosity does not effect tumorigenesis in pten-deficient mice. In fibroblasts, survival signals emanating from the epidermal growth factor receptor appear to be PKB-dependent, and this activation depends on the C-terminal SH3 domain of Grb2, likely through the interaction of Grb2 with Gab1.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».