S100A8 and S100A9 Mediate Endotoxin-Induced Cardiomyocyte Dysfunction via the Receptor for Advanced Glycation End Products
Notice bibliographique
Résumé
Cardiovascular dysfunction as a result of sepsis is the leading cause of death in the critically ill. Cardiomyocytes respond to infectious pathogens with a Toll-like receptor-initiated proinflammatory response in conjunction with a decrease in contractility, although the downstream events linking Toll-like receptor activation and reduced cardiac contractility remain to be elucidated. Using microarray analysis of cardiac tissue exposed to systemic lipopolysaccharide (LPS), we discovered that 2 small calcium-regulating proteins (S100A8 and S100A9) are highly upregulated. HL-1 cardiomyocytes, isolated primary cardiomyocytes, and live mice were exposed to LPS, whereas beating HL-1 cells had S100A8 and S100A9 overexpressed and their calcium flux quantified. Using in vivo microbubble technology, we delivered S100A8 and S100A9 to normal mouse hearts; using the same technology, we inhibited S100A9 production in mouse hearts and subsequently exposed them to LPS. Coimmunoprecipitation of S100A8 and S100A9 identified interaction with RAGE (the receptor for advanced glycation end products), the cardiac function and postreceptor signaling of which were investigated. HL-1 cardiomyocytes, isolated primary cardiomyocytes, and whole hearts exposed to LPS have large increases in S100A8 and S100A9. Cardiac overexpression of S100A8 and S100A9 led to a RAGE-dependent decrease in calcium flux and, in the intact mouse, to a decreased cardiac ejection fraction, whereas knockdown of S100A9 attenuated LPS-induced cardiac dysfunction. Cardiomyocytes exposed to LPS express S100A8 and S100A9, leading to a RAGE-mediated decrease in cardiomyocyte contractility. This finding provides a novel mechanistic link between circulating pathogen-associated molecular products and subsequent cardiac dysfunction.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».