Dynamin-Related Protein 1–Mediated Mitochondrial Mitotic Fission Permits Hyperproliferation of Vascular Smooth Muscle Cells and Offers a Novel Therapeutic Target in Pulmonary Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
RATIONALE: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a lethal syndrome characterized by pulmonary vascular obstruction caused, in part, by pulmonary artery smooth muscle cell (PASMC) hyperproliferation. Mitochondrial fragmentation and normoxic activation of hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) have been observed in PAH PASMCs; however, their relationship and relevance to the development of PAH are unknown. Dynamin-related protein-1 (DRP1) is a GTPase that, when activated by kinases that phosphorylate serine 616, causes mitochondrial fission. It is, however, unknown whether mitochondrial fission is a prerequisite for proliferation. OBJECTIVE: We hypothesize that DRP1 activation is responsible for increased mitochondrial fission in PAH PASMCs and that DRP1 inhibition may slow proliferation and have therapeutic potential. METHODS AND RESULTS: Experiments were conducted using human control and PAH lungs (n=5) and PASMCs in culture. Parallel experiments were performed in rat lung sections and PASMCs and in rodent PAH models induced by the HIF-1α activator, cobalt, chronic hypoxia, and monocrotaline. HIF-1α activation in human PAH leads to mitochondrial fission by cyclin B1/CDK1-dependent phosphorylation of DRP1 at serine 616. In normal PASMCs, HIF-1α activation by CoCl(2) or desferrioxamine causes DRP1-mediated fission. HIF-1α inhibition reduces DRP1 activation, prevents fission, and reduces PASMC proliferation. Both the DRP1 inhibitor Mdivi-1 and siDRP1 prevent mitotic fission and arrest PAH PASMCs at the G2/M interphase. Mdivi-1 is antiproliferative in human PAH PASMCs and in rodent models. Mdivi-1 improves exercise capacity, right ventricular function, and hemodynamics in experimental PAH. CONCLUSIONS: DRP-1-mediated mitotic fission is a cell-cycle checkpoint that can be therapeutically targeted in hyperproliferative disorders such as PAH.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».