Identification of two distinct intracellular sites that contribute to the modulation of multidrug resistance in P388/ADR cells expressing P‐glycoprotein
Notice bibliographique
Résumé
Although the ability of chemosensitizers to modulate P-glycoprotein (PGP)-based multidrug resistance (MDR) has been extensively studied, relatively little is known about the cellular pharmacology of the PGP inhibitors themselves in MDR cells. The studies described here have correlated the in vitro accumulation and retention properties of verapamil (VRP) in murine P388 (sensitive) and P388/ADR (MDR) cells with doxorubicin (DOX) uptake and cytotoxicity modulation characteristics in order to better understand VRP-tumor cell interactions that give rise to MDR modulation. VRP is rapidly taken up by DOX-sensitive and -resistant P388 cells where greater than 50% maximal VRP uptake occurs within 10 min of initial exposure at 37 degrees C. Whereas chemosensitization and DOX uptake in P388/ADR cells increase with increasing VRP concentration until a plateau is achieved at approximately 5 microM VRP, cellular modulator levels increase proportionally with increasing VPR concentrations beyond 20 microM. Subsequent to removal of noncell-associated modulator, VRP levels in both sensitive and resistant cells rapidly fall below 10% of those obtained at uptake equilibrium. However, a residual amount of VRP remains associated with the cells for extended time periods after the cells are washed. Pulse exposures of P388/ADR cells to high concentrations of VRP (50-100 microM) are capable of providing extended cell-associated VRP levels comparable to those obtained with continuous exposure at biologically active VRP concentrations (1-3 microM) and this leads to chemosensitization. These results are consistent with the existence of high- and low-affinity intracellular VRP pools in P388 MDR cells, both of which can contribute to the reversal of drug resistance. It is suggested that these properties should be taken into consideration during the design and evaluation of preclinical in vivo MDR models where pulsed exposure to high concentrations of resistance modulators often occurs. Special attention must be given to whether such high concentration pulses are desirable and/or achievable in relevant clinical settings.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».