Impaired Autophagy in the Lipid-Storage Disorder Niemann-Pick Type C1 Disease
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Notice bibliographique
Résumé
Autophagy dysfunction has been implicated in misfolded protein accumulation and cellular toxicity in several diseases. Whether alterations in autophagy also contribute to the pathology of lipid-storage disorders is not clear. Here, we show defective autophagy in Niemann-Pick type C1 (NPC1) disease associated with cholesterol accumulation, where the maturation of autophagosomes is impaired because of defective amphisome formation caused by failure in SNARE machinery, whereas the lysosomal proteolytic function remains unaffected. Expression of functional NPC1 protein rescues this defect. Inhibition of autophagy also causes cholesterol accumulation. Compromised autophagy was seen in disease-affected organs of Npc1 mutant mice. Of potential therapeutic relevance is that HP-β-cyclodextrin, which is used for cholesterol-depletion treatment, impedes autophagy, whereas stimulating autophagy restores its function independent of amphisome formation. Our data suggest that a low dose of HP-β-cyclodextrin that does not perturb autophagy, coupled with an autophagy inducer, may provide a rational treatment strategy for NPC1 disease.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle