Novel Chemical Enhancers of Heat Shock Increase Thermal Radiosensitization through a Mitotic Catastrophe Pathway
Notice bibliographique
Résumé
Radiation therapy combined with adjuvant hyperthermia has the potential to provide outstanding local-regional control for refractory disease. However, achieving therapeutic thermal dose can be problematic. In the current investigation, we used a chemistry-driven approach with the goal of designing and synthesizing novel small molecules that could function as thermal radiosensitizers. (Z)-(+/-)-2-(1-Benzenesulfonylindol-3-ylmethylene)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol was identified as a compound that could lower the threshold for Hsf1 activation and thermal sensitivity. Enhanced thermal sensitivity was associated with significant thermal radiosensitization. We established the structural requirements for activity: the presence of an N-benzenesulfonylindole or N-benzylindole moiety linked at the indolic 3-position to a 2-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol) or 2-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one) moiety. These small molecules functioned by exploiting the underlying biophysical events responsible for thermal sensitization. Thermal radiosensitization was characterized biochemically and found to include loss of mitochondrial membrane potential, followed by mitotic catastrophe. These studies identified a novel series of small molecules that represent a promising tool for the treatment of recurrent tumors by ionizing radiation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».