Rac1 signalling mediates doxorubicin-induced cardiotoxicity through both reactive oxygen species-dependent and -independent pathways
Notice bibliographique
Résumé
AIMS: Doxorubicin causes damage to the heart, often leading to irreversible cardiomyopathy, which is fatal. Reactive oxygen species (ROS) or oxidative stress is involved in cardiomyocyte death, contributing to doxorubicin-induced cardiotoxicity. This study investigated the role of Rac1, an important subunit of NADPH oxidase, in doxorubicin-induced cardiotoxicity and the underlying mechanisms. METHODS AND RESULTS: In a mouse model of acute doxorubicin-induced cardiotoxicity, cardiomyocyte-specific deletion of Rac1 inhibited NADPH oxidase activation and ROS production, prevented cardiac cell death, and improved myocardial function in Rac1 knockout mice. Therapeutic administration of the specific Rac1 inhibitor NSC23766 achieved similar cardio-protective effects in doxorubicin-stimulated mice. In rat cardiomyoblasts (H9c2 cells) and cultured neonatal mouse cardiomyocytes, Rac1 inhibition attenuated apoptosis as evidenced by decreases in caspase-3 activity and DNA fragmentation in response to doxorubicin, which correlated with a reduction in ROS production and down-regulation of p53 acetylation and histone H2AX phosphorylation. In contrast, overexpression of Rac1 enhanced apoptosis. Doxorubicin also inhibited the activity of classical histone deacetylases (HDAC), which was preserved by Rac1 inhibition and further decreased by Rac1 overexpression. Interestingly, scavenging ROS mitigated apoptosis but did not change HDAC activity and p53 acetylation stimulated by doxorubicin, suggesting both ROS-dependent and -independent pathways are involved in Rac1-mediated cardiotoxicity. Furthermore, the HDAC inhibitor trichostatin A enhanced apoptosis, p53 acetylation and H2AX phosphorylation in doxorubicin-treated cardiomyocytes. CONCLUSIONS: Rac1 signalling contributes to doxorubicin-induced cardiotoxicity through both a ROS-dependent mechanism and ROS-independent HDAC/p53 signalling in cardiomyocytes. Thus, inhibition of Rac1 may be a useful therapy for doxorubicin-induced cardiotoxicity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».