Computational modeling of cytokine signaling in microglia
Notice bibliographique
Résumé
Neuroinflammation due to glial activation has been linked to many CNS diseases. We developed a computational model of a microglial cytokine interaction network to study the regulatory mechanisms of microglia-mediated neuroinflammation. We established a literature-based cytokine network, including TNFα, TGFβ, and IL-10, and fitted a mathematical model to published data from LPS-treated microglia. The addition of a previously unreported TGFβ autoregulation loop to our model was required to account for experimental data. Global sensitivity analysis revealed that TGFβ- and IL-10-mediated inhibition of TNFα was critical for regulating network behavior. We assessed the sensitivity of the LPS-induced TNFα response profile to the initial TGFβ and IL-10 levels. The analysis showed two relatively shifted TNFα response profiles within separate domains of initial condition space. Further analysis revealed that TNFα exhibited adaptation to sustained LPS stimulation. We simulated the effects of functionally inhibiting TGFβ and IL-10 on TNFα adaptation. Our analysis showed that TGFβ and IL-10 knockouts (TGFβ KO and IL-10 KO) exert divergent effects on adaptation. TFGβ KO attenuated TNFα adaptation whereas IL-10 KO enhanced TNFα adaptation. We experimentally tested the hypothesis that IL-10 KO enhances TNFα adaptation in murine macrophages and found supporting evidence. These opposing effects could be explained by differential kinetics of negative feedback. Inhibition of IL-10 reduced early negative feedback that results in enhanced TNFα-mediated TGFβ expression. We propose that differential kinetics in parallel negative feedback loops constitute a novel mechanism underlying the complex and non-intuitive pro- versus anti-inflammatory effects of individual cytokine perturbations.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».