On-target JAK2/STAT3 inhibition slows disease progression in orthotopic xenografts of human glioblastoma brain tumor stem cells
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Glioblastoma multiforme (GBM) is characterized by an aggressive clinical course, therapeutic resistance, and striking molecular heterogeneity. GBM-derived brain tumor stem cells (BTSCs) closely model this molecular heterogeneity and likely have a key role in tumor recurrence and therapeutic resistance. Emerging evidence indicates that Janus kinase (JAK)2/signal transducer and activator of transcription (STAT)3 is an important mediator of tumor cell survival, growth, and invasion in a large group of GBM. Here, we used a large set of molecularly heterogeneous BTSCs to evaluate the translational potential of JAK2/STAT3 therapeutics. METHODS: BTSCs were cultured from GBM patients and MGMT promoter methylation, and the mutation statuses of EGFR, PTEN, and TP53 were determined. Endogenous JAK2/STAT3 activity was assessed in human GBM tissue, BTSCs, and orthotopic xenografts by immunohistochemistry and Western blotting. STAT3 short hairpin (sh)RNA, cucurbitacin-I, and WP1066 were used to inhibit JAK2/STAT3 activity in vitro and in vivo. RESULTS: The JAK2/STAT3 pathway was demonstrated to be highly activated in human GBM, molecularly heterogeneous BTSCs derived from these tumors, and BTSC xenografts. STAT3 shRNA knockdown or cucurbitacin-I and WP1066 administration resulted in on-target JAK2/STAT3 inhibition and dramatically reduced BTSC survival regardless of endogenous MGMT promoter methylation or EGFR, PTEN, and TP53 mutational status. BTSC orthotopic xenografts maintained the high levels of activated JAK2/STAT3 seen in their parent human tumors. Intraperitoneal WP1066 reduced intratumoral JAK2/STAT3 activity and prolonged animal survival. CONCLUSION: Our study demonstrates the in vitro and in vivo efficacy of on-target JAK2/STAT3 inhibition in heterogeneous BTSC lines that closely emulate the genomic and tumorigenic characteristics of human GBM.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
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