Leaky Scanning and Reinitiation Regulate <i>BACE1</i> Gene Expression
Notice bibliographique
Résumé
beta-Site beta-amyloid precursor protein (APP)-cleaving enzyme 1 (BACE1) is the beta-secretase in vivo for processing APP to generate amyloid beta protein (Abeta). Abeta deposition in the brain is the hallmark of Alzheimer's disease (AD) neuropathology. Inhibition of BACE1 activity has major pharmaceutical potential for AD treatment. The expression of the BACE1 gene is relatively low in vivo. The control of BACE1 expression has not been well defined. There are six upstream AUGs (uAUGs) in the 5' leader sequence of the human BACE1 mRNA. We investigated the role of the promoter and the uATGs in the 5' untranslated region (UTR) of the human BACE1 gene in BACE1 gene transcription and translation initiation. Our results show that the first and second uATGs are the integral part of the core minimal promoter of the human BACE1 gene, while the third uAUG is skipped over by ribosomal scanning. The fourth uAUG can function as a translation initiation codon, and deletion or mutation of this uAUG increases downstream gene expression. The fourth uAUG of the BACE1 5'UTR is responsible for inhibiting the expression of BACE1. Translation initiation by the BACE1 uAUGs and physiological AUG requires intact eIF4G. Our results demonstrate that during human BACE1 gene expression, ribosomes skipped some uAUGs by leaky scanning and translated an upstream open reading frame, initiated efficiently at the fourth uAUG, and subsequently reinitiated BACE1 translation at the physiological AUG site. Such leaky scanning and reinitiation resulted in weak expression of BACE1 under normal conditions. Alterations of the leaky scanning and reinitiation in BACE1 gene expression could play an important role in AD pathogenesis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».