Therapeutic Potential of Spleen Tyrosine Kinase Inhibition for Treating High-Risk Precursor B Cell Acute Lymphoblastic Leukemia
Notice bibliographique
Résumé
Intensified and central nervous system (CNS)-directed chemotherapy has improved outcomes for pediatric B cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) but confers treatment-related morbidities. Moreover, many patients suffer relapses, underscoring the need to develop new molecular targeted B-ALL therapies. Using a mouse model, we show that leukemic B cells require pre-B cell receptor (pre-BCR)-independent spleen tyrosine kinase (SYK) signaling in vivo for survival and proliferation. In diagnostic samples from human pediatric and adult B-ALL patients, SYK and downstream targets were phosphorylated regardless of pre-BCR expression or genetic subtype. Two small-molecule SYK inhibitors, fostamatinib and BAY61-3606, attenuated the growth of 69 B-ALL samples in vitro, including high-risk (HR) subtypes. Orally administered fostamatinib reduced heavy disease burden after xenotransplantation of HR B-ALL samples into immunodeficient mice and decreased leukemia dissemination into spleen, liver, kidneys, and the CNS of recipient mice. Thus, SYK activation sustains the growth of multiple HR B-ALL subtypes, suggesting that SYK inhibitors may improve outcomes for HR and relapsed B-ALL.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».