The Calcium/Calmodulin/Kinase System and Arrhythmogenic Afterdepolarizations in Bradycardia-Related Acquired Long-QT Syndrome
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Sustained bradycardia is associated with long-QT syndrome in human beings and causes spontaneous torsades de pointes in rabbits with chronic atrioventricular block (CAVB), at least partly by downregulating delayed-rectifier K(+)-current to cause action potential (AP) prolongation. We addressed the importance of altered Ca(2+) handling, studying underlying mechanisms and consequences. METHODS AND RESULTS: We measured ventricular cardiomyocyte [Ca(2+)](i) (Indo1-AM), L-type Ca(2+)-current (I(CaL)) and APs (whole-cell perforated-patch), and Ca(2+)-handling protein expression (immunoblot). CAVB increased AP duration, cell shortening, systolic [Ca(2+)](i) transients, and caffeine-induced [Ca(2+)](i) release, and CAVB cells showed spontaneous early afterdepolarizations (EADs). I(CaL) density was unaffected by CAVB, but inactivation was shifted to more positive voltages, increasing the activation-inactivation overlap zone for I(CaL) window current. Ca(2+)-calmodulin-dependent protein kinase-II (CaMKII) autophosphorylation was enhanced in CAVB, indicating CaMKII activation. CAVB also enhanced CaMKII-dependent phospholamban-phosphorylation and accelerated [Ca(2+)](i)-transient decay, consistent with phosphorylation-induced reductions in phospholamban inhibition of sarcoplasmic reticulum (SR) Ca(2+)-ATPase as a contributor to enhanced SR Ca(2+) loading. The CaMKII-inhibitor KN93 reversed CAVB-induced changes in caffeine-releasable [Ca(2+)](i) and I(CaL) inactivation voltage and suppressed CAVB-induced EADs. Similarly, the calmodulin inhibitor W7 suppressed CAVB-induced I(CaL) inactivation voltage shifts and EADs, and a specific CaMKII inhibitory peptide prevented I(CaL) inactivation voltage shifts. The SR Ca(2+)-uptake inhibitor thapsigargin and the SR Ca(2+) release inhibitor ryanodine also suppressed CAVB-induced EADs, consistent with an important role for SR Ca(2+) loading and release in arrhythmogenesis. AP-duration changes reached a maximum after 1 week of bradypacing, but peak alterations in CaMKII and [Ca(2+)](i) required 2 weeks, paralleling the EAD time course. CONCLUSIONS: CAVB-induced remodeling enhances [Ca(2+)](i) load and activates the Ca(2+)-calmodulin-CaMKII system, producing [Ca(2+)](i)-handling abnormalities that contribute importantly to CAVB-induced arrhythmogenic afterdepolarizations.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».