Structural Rationale for the Affinity of Pico- and Femtomolar Transition State Analogues of Escherichia coli 5′-Methylthioadenosine/S-Adenosylhomocysteine Nucleosidase
Notice bibliographique
Résumé
Immucillin and DADMe-Immucillin inhibitors are tight binding transition state mimics of purine nucleoside phosphorylases (PNP). 5'-Methylthioadenosine/S-adenosylhomocysteine nucleosidase (MTAN) is proposed to form a similar transition state structure as PNP. The companion paper describes modifications of the Immucillin and DADMe-Immucillin inhibitors to better match transition state features of MTAN and have led to 5'-thio aromatic substitutions that extend the inhibition constants to the femtomolar range (Singh, V., Evans, G. B., Lenz, D. H., Mason, J., Clinch, K., Mee, S., Painter, G. F., Tyler, P. C., Furneaux, R. H., Lee, J. E., Howell, P. L., and Schramm, V. L. (2005) J. Biol. Chem. 280, 18265-18273). 5'-Methylthio-Immucillin A (MT-ImmA) and 5'-methylthio-DADMe-Immucillin A (MT-DADMe-ImmA) exhibit slow-onset inhibition with K(i)(*) of 77 and 2 pm, respectively, and were selected for structural analysis as the parent compounds of each class of transition state analogue. The crystal structures of Escherichia coli MTAN complexed with MT-ImmA and MT-DADMe-ImmA were determined to 2.2 A resolution and compared with the existing MTAN inhibitor complexes. These MTAN-transition state complexes are among the tightest binding enzyme-ligand complexes ever described and analysis of their mode of binding provides extraordinary insight into the structural basis for their affinity. The MTAN-MT-ImmA complex reveals the presence of a new ion pair between the 4'-iminoribitol atom and the nucleophilic water (WAT3) that captures key features of the transition state. Similarly, in the MTAN-MT-DADMe-ImmA complex a favorable hydrogen bond or ion pair interaction between the cationic 1'-pyrrolidine atom and WAT3 is crucial for tight affinity. Distance analysis of the nucleophile and leaving group show that MT-ImmA is a mimic of an early transition state, while MT-DADMe-ImmA is a better mimic of the highly dissociated transition state of E. coli MTAN.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».