Early Growth Response Factor-1 Mediates Prostaglandin E2-dependent Transcriptional Suppression of Cytokine-induced Tumor Necrosis Factor-α Gene Expression in Human Macrophages and Rheumatoid Arthritis-affected Synovial Fibroblasts
Notice bibliographique
Résumé
Tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) is a pleiotropic proinflammatory cytokine that modulates a broad range of inflammatory and immunological processes. We have investigated the potential immunomodulatory properties of prostaglandin E2 (PGE2) by examining the molecular mechanism by which the eicosanoid suppresses T-cell-derived interleukin-17 (IL-17)-induced TNF-alpha mRNA expression and protein synthesis in human macrophages and rheumatoid arthritis-affected synovial fibroblasts. Initial studies confirmed that PGE2 induces egr-1 mRNA expression and protein synthesis by restricted SAPK2/p38 MAPK-dependent activating transcription factor-2 (ATF-2) dimer transactivation of the egr-1 promoter as judged by studies using wild-type (WT) and deletion mutant egr-1 promoter constructs, Northern and Western blotting, and standard and supershift electrophoretic mobility shift analyses. Using human leukemic monocytic THP-1 cells stably transfected with WT and dominant-negative mutant expression constructs of Egr-1, cotransfected or not with a WT pTNF-615SVOCAT construct, we observed that PGE2 inhibition of IL-17-stimulated TNF-alpha mRNA expression and promoter activity was dependent on Egr-1 expression, as mutants of Egr-1, alone or in combination, markedly abrogated any inhibitory effect of PGE2. Standard and supershift electrophoretic mobility shift analysis, signaling "decoy" overexpression studies, and pTNF-615SVOCAT promoter assays using WT and mutant promoter constructs revealed that IL-17-up-regulated promoter activity was largely dependent on ATF-2/c-Jun transactivation. PGE2 suppression of IL-17-induced ATF-2/c-Jun transactivation and DNA binding was dependent on Egr-1-mediated inhibition of induced c-Jun expression. We suggest that egr-1 is an immediate-early PGE2 target gene that may be a key regulatory factor in mediating eicosanoid control of genes involved in the immune and inflammatory responses.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».