Strong induction of PCSK9 gene expression through HNF1α and SREBP2: mechanism for the resistance to LDL-cholesterol lowering effect of statins in dyslipidemic hamsters
Notice bibliographique
Résumé
We investigated the role of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) in the resistance of dyslipidemic hamsters to statin-induced LDL-cholesterol (LDL-C) reduction and the molecular mechanism by which statins modulated PCSK9 gene expression in vivo. We utilized the fructose diet-induced dyslipidemic hamsters as an in vivo model and rosuvastatin to examine its effects on liver PCSK9 and LDL receptor (LDLR) expression and serum lipid levels. We showed that rosuvastatin induced PCSK9 mRNA to a greater extent than LDLR mRNA in the hamster liver. The net result was that hepatic LDLR protein level was reduced. This correlated closely with an increase in serum LDL-C with statin treatment. More importantly, we demonstrated that in addition to an increase in sterol response element binding protein 2 (SREBP2) expression, rosuvastatin treatment increased the liver expression of hepatocyte nuclear factor 1 alpha (HNF1alpha), the newly identified key transactivator for PCSK9 gene expression. Our study suggests that the inducing effect of rosuvastatin on HNF1alpha is likely a underlying mechanism accounting for the higher induction of PCSK9 than LDLR because of the utilization of two transactivators (HNF1alpha and SREBP2) in PCSK9 transcription versus one (SREBP2) in LDLR transcription. Thus, the net balance is in favor of PCSK9-induced degradation of LDLR in the hamster liver, abrogating the effect of rosuvastatin on LDL-C lowering.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».