Preapoptotic Chromatin Condensation Upstream of the Mitochondrial Checkpoint
Notice bibliographique
Résumé
When added for a short period (2-4 h) to cells, the kinase inhibitor staurosporine (STS), can trigger double strand breaks, the formation of nuclear foci containing phosphorylated H2AX, Chk2, and p53, a decrease in transcription, and a minor degree of peripheral chromatin condensation. This "preapoptotic chromatin condensation" (PACC) occurs before mitochondrial membrane permeabilization (MMP) and caspase activation become detectable and is not inhibited by Z-VAD-fmk or Bcl-2. PACC is followed by classical apoptosis, when cells are cultured overnight, even when STS is removed from the system. After overnight incubation, STS-pretreated cells manifest mitochondrial cytochrome c release, caspase activation, phosphatidylserine exposure, and apoptotic DNA fragmentation. Caspase or MMP inhibitors did not influence the advent of PACC yet did suppress the evolution of PACC toward apoptosis. Importantly, two unrelated MMP inhibitors (viral mitochondrial inhibitor of apoptosis (vMIA) from cytomegalovirus and mitochondrion-targeted Bcl-2) had a larger range of effects than the pan-caspase inhibitor Z-VAD-fmk. Caspase inhibition simply prevented the transition from PACC to apoptosis yet did not reverse PACC and did not restore transcription. In contrast, Bcl-2 and vMIA allowed for the repair of the DNA lesions, correlating with the reestablishment of active transcription. PACC could also be induced by a gross perturbation of RNA synthesis or primary DNA damage. Again, inhibition of MMP (but not that of caspases) reversed PACC induced by these stimuli. In synthesis, our data reveal the unexpected capacity of STS to induce DNA lesions and suggest qualitative differences in the cytoprotective and DNA repair-inducing potential of different apoptosis inhibitors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».