Tumor necrosis factor induces matrix metalloproteinases in cardiomyocytes and cardiofibroblasts differentially via superoxide production in a PI3Kγ-dependent manner
Notice bibliographique
Résumé
Tumor necrosis factor (TNF) is an inflammatory cytokine that is upregulated in a number of cardiomyopathies. Adverse cardiac remodeling and dilation result from degradation of the extracellular matrix by matrix metalloproteinases (MMPs). We investigated whether TNF can directly trigger expression and activation of MMPs in cardiac cells. We compared MMP expression profile and activities between primary cultures of mouse neonatal cardiomyocytes and cardiofibroblasts and in cellular and extracellular compartments. In response to recombinant TNF (rTNF, 20 ng/ml), cardiomyocytes exhibited faster and more pronounced superoxide production compared with cardiofibroblasts, concomitant with increased expression of several MMPs. MMP9 levels increased more rapidly and about twofold more in cardiomyocytes than in cardiofibroblasts. TNF did not induce MMP2 expression. Expression of collagenases (MMP8, MMP12, MMP13, and MMP14) increased significantly, while total collagenase activity increased to a greater degree in conditioned medium of cardiomyocytes than in cardiofibroblasts. rTNF-mediated MMP expression and activation were dependent on superoxide production and were blocked by apocynin, an NADPH oxidase inhibitor. We identified phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)gamma as a key factor in TNF-mediated events since TNF-induced superoxide production, MMP expression, and activity were significantly suppressed in cardiomyocytes and cardiofibroblasts deficient in PI3Kgamma. We further demonstrated that the TNF-superoxide-MMP axis of events is in fact activated in heart disease in vivo. Wild-type and TNF(-/-) mice subjected to cardiac pressure overload revealed that TNF deficiency resulted in reduced superoxide levels, collagenase activities, PI3K activity, and fibrosis leading to attenuated cardiac dilation and dysfunction. Our study demonstrates that TNF triggers expression and activation of MMPs faster and stronger in cardiomyocytes than in cardiofibroblasts in a superoxide-dependent manner and via activation of PI3Kgamma, thereby contributing to adverse myocardial remodeling in disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».