Atypical Activation of the Unfolded Protein Response in Cystic Fibrosis Airway Cells Contributes to p38 MAPK-Mediated Innate Immune Responses
Notice bibliographique
Résumé
Inflammatory lung disease is the major cause of morbidity and mortality in cystic fibrosis (CF); understanding what produces dysregulated innate immune responses in CF cells will be pivotal in guiding the development of novel anti-inflammatory therapies. To elucidate the molecular mechanisms that mediate exaggerated inflammation in CF following TLR signaling, we profiled global gene expression in immortalized human CF and non-CF airway cells at baseline and after microbial stimulation. Using complementary analysis methods, we observed a signature of increased stress levels in CF cells, specifically characterized by endoplasmic reticulum (ER) stress, the unfolded protein response (UPR), and MAPK signaling. Analysis of ER stress responses revealed an atypical induction of the UPR, characterized by the lack of induction of the PERK-eIF2α pathway in three complementary model systems: immortalized CF airway cells, fresh CF blood cells, and CF lung tissue. This atypical pattern of UPR activation was associated with the hyperinflammatory phenotype in CF cells, as deliberate induction of the PERK-eIF2α pathway with salubrinal attenuated the inflammatory response to both flagellin and Pseudomonas aeruginosa. IL-6 production triggered by ER stress and microbial stimulation were both dependent on p38 MAPK activity, suggesting a molecular link between both signaling events. These data indicate that atypical UPR activation fails to resolve the ER stress in CF and sensitizes the innate immune system to respond more vigorously to microbial challenge. Strategies to restore ER homeostasis and normalize the UPR activation profile may represent a novel therapeutic approach to minimize lung-damaging inflammation in CF.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».