Foamy macrophage responses in the rat lung following exposure to inhaled pharmaceuticals: a simple, pragmatic approach for inhaled drug development
Notice bibliographique
Résumé
Successes in the field of respiratory medicines are largely limited to three main target classes: β2 -adrenergic receptor agonists, muscarinic antagonists and corticosteroids. A significant factor in attrition during the development of respiratory medicines is the induction of foamy macrophage responses, particularly, in rats. The term foamy macrophage describes a vacuolated cytoplasmic appearance, seen by light microscopy, which is ultrastructurally characterized by the presence of lysosomal lamellar bodies, neutral lipid droplets or drug particles. We propose a simple classification, based light-heartedly on the theme 'the good, the bad and the ugly', which allows important distinctions to be made between phenotypes, aetiologies and adversity. Foamy macrophages induced in rat lungs by exposure to inhaled β2 -agonists, antimuscarinics and corticosteroids are simple aggregates of uniform cells without other associated pathologies. In contrast, macrophage reactions induced by some other inhaled drug classes are more complex, associated with neutrophilic or lymphocytic infiltrations with/without damage to the adjacent alveolar walls. Foamy macrophage responses induced by inhaled drugs may be ascribed to either phagocytosis of poorly soluble drug particles, or to pharmacology. Both corticosteroids and β2 -agonists increase surfactant synthesis whereas muscarinic antagonists may decrease surfactant breakdown, due to inhibition of phospholipase C, both of which lead to phagocytosis of excess surfactant. Simple foamy macrophage responses are considered non-adverse, whereas ones that are more complex are designated as adverse. The development of foamy macrophage responses has led to confusion in interpretation and we hope this review helps clarify what is in fact a relatively simple, predictable, easily interpretable, commonly induced change.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».