Trimeric Radiofluorinated Sulfonamide Derivatives to Achieve In Vivo Selectivity for Carbonic Anhydrase IX–Targeted PET Imaging
Pourquoi ce travail est dans la base
Une base qui oublie comment elle a trouvé un travail ne peut pas être vérifiée. Voici les voies qui ont admis celui-ci.
Notice bibliographique
Résumé
UNLABELLED: Carbonic anhydrase IX (CA-IX), a transmembrane enzyme, mediates cell survival under hypoxic conditions and is overexpressed in solid malignancies. In this study, we synthesized four (18)F sulfonamide derivatives and evaluated their potential for imaging CA-IX expression with PET. METHODS: Azide derivatives of 2 carbonic anhydrase inhibitors, 4-(2-aminoethyl)benzenesulfonamide (AEBS) and 4-aminobenzensulfonamide (ABS), were coupled to radiosynthons with either 1 or 3 alkynes and a pendent ammoniomethyltrifluoroborate (AmBF3) to generate monovalent or trivalent enzyme inhibitors. Binding affinity to CA-IX and other CA isoforms was determined via a stopped-flow, CA-catalyzed CO2 hydration assay. Tracers were radiolabeled via (18)F-(19)F isotope exchange reactions. Imaging/biodistribution studies were performed using HT-29 tumor-bearing immunocompromised mice. RESULTS: Monomeric AmBF3-AEBS and AmBF3-ABS were obtained in 41% and 40% yields, whereas trimeric AmBF3-(AEBS)3 and AmBF3-(ABS)3 were obtained in 47% and 55% yields, respectively. Derivatives bound CA-I, -II, -IX, and -XII with good affinity (0.49-100.3 nM). (18)F-labeled sulfonamides were obtained in 16.3%-36.8% non-decay-corrected radiochemical yields, with 40-207 GBq/μmol specific activity and greater than 95% radiochemical purity. Biodistribution/imaging studies showed that the tracers were excreted through both renal and hepatobiliary pathways. At 1 h after injection, HT-29 tumor xenografts were clearly visualized in PET images with modest contrast for all 4 tracers. Tumor uptake was 2-fold higher for monovalent tracers (∼0.60 percentage injected dose per gram [%ID/g]) than for trivalent tracers (∼0.30 %ID/g); however, tumor-to-background ratios were significantly better for (18)F-AmBF3-(ABS)3. Preblocking with acetazolamide reduced more than 80% uptake of (18)F-AmBF3-(ABS)3 in HT-29 tumors. CONCLUSION: Our data suggest that trimerization of an otherwise nonspecific CA inhibitor greatly enhances the selectivity for CA-IX in vivo and represents a promising strategy for creating multivalent enzyme inhibitors for selectively imaging extracellular enzyme activity by PET.
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Prédiction distillée sur la base complète
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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