Parallel effects of β-adrenoceptor blockade on cardiac function and fatty acid oxidation in the diabetic heart: Confronting the maze
Notice bibliographique
Résumé
Diabetic cardiomyopathy is a disease process in which diabetes produces a direct and continuous myocardial insult even in the absence of ischemic, hypertensive or valvular disease. The β-blocking agents bisoprolol, carvedilol and metoprolol have been shown in large-scale randomized controlled trials to reduce heart failure mortality. In this review, we summarize the results of our studies investigating the effects of β-blocking agents on cardiac function and metabolism in diabetic heart failure, and the complex inter-related mechanisms involved. Metoprolol inhibits fatty acid oxidation at the mitochondrial level but does not prevent lipotoxicity; its beneficial effects are more likely to be due to pro-survival effects of chronic treatment. These studies have expanded our understanding of the range of effects produced by β-adrenergic blockade and show how interconnected the signaling pathways of function and metabolism are in the heart. Although our initial hypothesis that inhibition of fatty acid oxidation would be a key mechanism of action was disproved, unexpected results led us to some intriguing regulatory mechanisms of cardiac metabolism. The first was upstream stimulatory factor-2-mediated repression of transcriptional master regulator PGC-1α, most likely occurring as a consequence of the improved function; it is unclear whether this effect is unique to β-blockers, although repression of carnitine palmitoyltransferase (CPT)-1 has not been reported with other drugs which improve function. The second was the identification of a range of covalent modifications which can regulate CPT-1 directly, mediated by a signalome at the level of the mitochondria. We also identified an important interaction between β-adrenergic signaling and caveolins, which may be a key mechanism of action of β-adrenergic blockade. Our experience with this labyrinthine signaling web illustrates that initial hypotheses and anticipated directions do not have to be right in order to open up meaningful directions or reveal new information.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».