First Study of the Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of CP-724,714 in Patients with Advanced Malignant Solid HER2-Expressing Tumors
Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE: To test the tolerability, safety, and recommended phase II dose of CP-724,714, a reversible, highly selective, oral HER2 tyrosine kinase inhibitor in patients with advanced solid tumor malignancies that express HER2. EXPERIMENTAL DESIGN: A phase I trial evaluated escalating doses of CP-724,714, administered daily in 21-day cycles. Pharmacokinetics/pharmacodynamics were evaluated in serial blood samples and in pretreatment and posttreatment tumor and skin biopsies. RESULTS: Thirty female patients [median age, 51 years (range, 37-71); median performance status, 1 (range, 0-1)] received CP-724,714 at four dose levels: 250 mg once daily (4 patients), 250 mg twice daily (15 patients), 250 mg thrice daily (6 patients), and 400 mg twice daily (5 patients). Dosing at 400 mg twice daily and 250 mg thrice daily was not feasible due to reversible, cholestatic liver dysfunction. Treatment-related adverse events were nausea (58%), asthenia (23%), hyperbilirubinemia (27%), elevated transaminases (30%), and skin rash (30%); neither diarrhea nor cardiomyopathy was observed. No objective responses were observed in 28 evaluable patients; 8 (29%) patients had stable disease. Twenty-seven (96%) patients received prior trastuzumab and were heavily pretreated (median prior chemotherapy, 6; range, 1-11). Systemic exposure exceeded the in vivo efficacy threshold required in preclinical studies. CONCLUSIONS: Dose-limiting toxicities included hyperbilirubinemia, elevated alanine aminotransferase, thrombocytopenia and pulmonary embolus. Although the protocol-specified maximum tolerated dose of CP-724,714 was 250 mg thrice daily, the recommended phase II dose was 250 mg twice daily due to excessive late-cycle hepatotoxicity. Despite extensive prior treatment, 29% of patients had stable disease. A phase II trial has been initiated in patients with breast cancer.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».