Immune Tolerance Negatively Regulates B Cells in Knock-In Mice Expressing Broadly Neutralizing HIV Antibody 4E10
Notice bibliographique
Résumé
A major goal of HIV research is to develop vaccines reproducibly eliciting broadly neutralizing Abs (bNAbs); however, this has proved to be challenging. One suggested explanation for this difficulty is that epitopes seen by bNAbs mimic self, leading to immune tolerance. We generated knock-in mice expressing bNAb 4E10, which recognizes the membrane proximal external region of gp41. Unlike b12 knock-in mice, described in the companion article (Ota et al. 2013. J. Immunol. 191: 3179-3185), 4E10HL mice were found to undergo profound negative selection of B cells, indicating that 4E10 is, to a physiologically significant extent, autoreactive. Negative selection occurred by various mechanisms, including receptor editing, clonal deletion, and receptor downregulation. Despite significant deletion, small amounts of IgM and IgG anti-gp41 were found in the sera of 4E10HL mice. On a Rag1⁻/⁻ background, 4E10HL mice had virtually no serum Ig of any kind. These results are consistent with a model in which B cells with 4E10 specificity are counterselected, raising the question of how 4E10 was generated in the patient from whom it was isolated. This represents the second example of a membrane proximal external region-directed bNAb that is apparently autoreactive in a physiological setting. The relative conservation in HIV of the 4E10 epitope might reflect the fact that it is under less intense immunological selection as a result of B cell self-tolerance. The safety and desirability of targeting this epitope by a vaccine is discussed in light of the newly described bNAb 10E8.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».