Abstract 458: Loss of Smooth Muscle α-actin in Mice Results in Thoracic Aortic Aneurysms via Increased Reactive Oxygen Species, Increased Nox4,and Increased Angiotensin II type 1 Receptor-Mediated Signaling
Notice bibliographique
Résumé
Objective: ACTA2 mutations cause 10-14% of familial thoracic aortic aneurysms and dissections. Mice deficient in smooth muscle α-actin (Acta2-/-) develop root and ascending thoracic aortic enlargement associated with thickening of the aortic media and fragmentation and disarray of elastic fibers. We hypothesized that blocking AT1 activation would block the aortic pathology and prevent aortic enlargement in Acta2-/- mice. Methods and Results: Beginning at 4 weeks of age, Acta2-/- mice were treated with losartan or placebo (n≥10) for 6 months and echocardiograms were performed at baseline and every other month. The aortic root in Acta2-/- mice was found to undergo progressive dilatation. After 6 months of treatment, there was no difference in the diameter of the aortic root between wild-type (WT) mice and the losartan treated mice (p=0.44). Histologic analysis of Acta2-/- aortas demonstrated medial thickening and fragmentation of elastic fibers which was normalized by treatment with losartan. Gene expression of matrix metalloproteinase-2 and -9 (Mmp2, Mmp9), along with lumican and decorin, interleukin-6 (Il6) and phosphorylation of RelA (a subunit of nuclear factor κB, NF-κB) was increased in Acta2-/- aortas, and was corrected by treatment with losartan. NADPH oxidase 4 and AT1a mRNA was increased in Acta2-/- aortic smooth muscle cells (SMCs) and aortas. Increase of AT1a was blocked by lowering reactive oxygen species (ROS) with N-actetyl cysteine (NAC). Angiotensin II (AngII) dose response studies suggested Acta2-/- aortic SMCs had increased sensitivity to Ang II. Additionally, Acta2-/- SMCs had increased ROS compared to WT by flow cytometry (P<0.05). Increased ROS was also observed in aortic samples derived from Acta2-/- mice. Blocking ROS using NAC attenuated aneurysm formation by reducing the expression of Mmps and IL6 and reducing signaling through AT1 in Acta2-/- mice. Genetic deletion of AT1a attenuated ROS and expression of Mmps and IL6 levels in the Acta2-/-aortas but not to WT levels. Conclusions: Our results demonstrate that complete loss of α-SMA leads to aortic dilation and pathologic changes by increasing SMC ROS levels, thus increasing sensitivity to AngII, which results in NF-κB activation and increased expression of Mmps and IL6.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,011 | 0,003 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».