Atomistic mechanisms of huntingtin N‐terminal fragment insertion on a phospholipid bilayer revealed by molecular dynamics simulations
Notice bibliographique
Résumé
The huntingtin protein is characterized by a segment of consecutive glutamines (Q(N)) that is responsible for its fibrillation. As with other amyloid proteins, misfolding of huntingtin is related to Huntington's disease through pathways that can involve interactions with phospholipid membranes. Experimental results suggest that the N-terminal 17-amino-acid sequence (htt(NT)) positioned just before the Q(N) region is important for the binding of huntingtin to membranes. Through all-atom explicit solvent molecular dynamics simulations, we unveil the structure and dynamics of the htt(NT)Q(N) fragment on a phospholipid membrane at the atomic level. We observe that the insertion dynamics of this peptide can be described by four main steps-approach, reorganization, anchoring, and insertion-that are very diverse at the atomic level. On the membrane, the htt(NT) peptide forms a stable α-helix essentially parallel to the membrane with its nonpolar side-chains-mainly Leu-4, Leu-7, Phe-11 and Leu-14-positioned in the hydrophobic core of the membrane. Salt-bridges involving Glu-5, Glu-12, Lys-6, and Lys-15, as well as hydrogen bonds involving Thr-3 and Ser-13 with the phospholipids also stabilize the structure and orientation of the htt(NT) peptide. These observations do not significantly change upon adding the Q(N) region whose role is rather to provide, through its hydrogen bonds with the phospholipids' head group, a stable scaffold facilitating the partitioning of the htt(NT) region in the membrane. Moreover, by staying accessible to the solvent, the amyloidogenic Q(N) region could also play a key role for the oligomerization of htt(NT)Q(N) on phospholipid membranes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».