Sorafenib, a multikinase inhibitor, induces formation of stress granules in hepatocarcinoma cells
Notice bibliographique
Résumé
// Pauline Adjibade 1, 2, 3 , Valérie Grenier St-Sauveur 1, 2, 3 , Miguel Quevillon Huberdeau 1, 2, 3 , Marie-Josée Fournier 1, 2, 3 , Andreanne Savard 1, 2, 3 , Laetitia Coudert 1, 2, 3 , Edouard W. Khandjian 4, 5 , Rachid Mazroui 1, 2, 3 1 Centre de Recherche du toCHU de Québec, Université Laval, Québec, PQ, Canada 2 Département de Biologie Moléculaire, Biochimie Médicale et Pathologie, Faculté de Médecine, Université Laval, Québec, PQ, Canada 3 Centre de Recherche en Cancérologie de l’Université Laval, Université Laval, Québec, PQ, Canada 4 Centre de Recherche, Institut Universitaire en Santé Mentale de Québec, Université Laval, Québec, PQ, Canada 5 Département de Psychiatrie et de Neurosciences, Faculté de Médecine, Université Laval, Québec, PQ, Canada Correspondence to: Rachid Mazroui, e-mail: rachid.mazroui@crsfa.ulaval.ca Keywords: stress granules, sorafenib, PERK, eIF2a, ATF4 Received: July 13, 2015 Accepted: October 04, 2015 Published: November 02, 2015 ABSTRACT Stress granules (SGs) are cytoplasmic RNA multimeric bodies that form under stress conditions known to inhibit translation initiation. In most reported stress cases, the formation of SGs was associated with the cell recovery from stress and survival. In cells derived from cancer, SGs formation was shown to promote resistance to either proteasome inhibitors or 5-Fluorouracil used as chemotherapeutic agents. Despite these studies, the induction of SGs by chemotherapeutic drugs contributing to cancer cells resistance is still understudied. Here we identified sorafenib, a tyrosine kinase inhibitor used to treat hepatocarcinoma, as a potent chemotherapeutic inducer of SGs. The formation of SGs in sorafenib-treated hepatocarcionoma cells correlates with inhibition of translation initiation; both events requiring the phosphorylation of the translation initiation factor eIF2α. Further characterisation of the mechanism of sorafenib-induced SGs revealed PERK as the main eIF2α kinase responsible for SGs formation. Depletion experiments support the implication of PERK-eIF2α-SGs pathway in hepatocarcinoma cells resistance to sorafenib. This study also suggests the existence of an unexpected complex regulatory balance between SGs and phospho-eIF2α where SGs dampen the activation of the phospho-eIF2α-downstream ATF4 cell death pathway.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».