Phosphoinositide 3-Kinase γ–Deficient Mice Are Protected From Isoproterenol-Induced Heart Failure
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: We have recently shown that genetic inactivation of phosphoinositide 3-kinase gamma (PI3Kgamma), the isoform linked to G-protein-coupled receptors, results in increased cardiac contractility with no effect on basal cell size. Signaling via the G-protein-coupled beta-adrenergic receptors has been implicated in cardiac hypertrophy and heart failure, suggesting that PI3Kgamma might play a role in the pathogenesis of heart disease. METHODS AND RESULTS: To determine the role for PI3Kgamma in hypertrophy induced by G-protein-coupled receptors and cardiomyopathy, we infused isoproterenol, a beta-adrenergic receptor agonist, into PI3Kgamma-deficient mice. Compared with controls, isoproterenol infusion in PI3Kgamma-deficient mice resulted in an attenuated cardiac hypertrophic response and markedly reduced interstitial fibrosis. Intriguingly, chronic beta-adrenergic receptor stimulation triggered impaired heart functions in wild-type mice, whereas PI3Kgamma-deficient mice retained their increased heart function and did not develop heart failure. The lack of PI3Kgamma attenuated the activation of Akt/protein kinase B and extracellular signal-regulated kinase 1/2 signaling pathways in cardiac myocytes in response to isoproterenol. beta1- and beta2-adrenergic receptor densities were decreased by similar amounts in PI3Kgamma-deficient and control mice, suggesting that PI3Kgamma isoform plays no role in the downregulation of beta-adrenergic receptors after chronic beta-adrenergic stimulation. CONCLUSIONS: Our data show that PI3Kgamma is critical for the induction of hypertrophy, fibrosis, and cardiac dysfunction function in response to beta-adrenergic receptor stimulation in vivo. Thus, PI3Kgamma may represent a novel therapeutic target for the treatment of decreased cardiac function in heart failure.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».