Frequent concerted genetic mechanisms disrupt multiple components of the NRF2 inhibitor KEAP1/CUL3/RBX1 E3-ubiquitin ligase complex in thyroid cancer
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Reactive oxygen species contribute to normal thyroid function. The NRF2 oxidative response pathway is frequently and constitutively activated in multiple tumor types, including papillary thyroid carcinoma (PTC). Genetic mechanisms underlying NRF2 pathway activation in PTC are not fully understood. Thus, we aimed to determine whether inactivating patterns of DNA-level alterations affect genes encoding for individual NRF2 inhibitor complex components (CUL3/KEAP1/RBX1) occur in PTC. FINDINGS: Combined patterns of epi/genetic alterations for KEAP1/CUL3/RBX1 E3 ubiquitin-ligase complex components were simultaneously interrogated for a panel of 310 PTC cases and 40 adjacent non-malignant tissues. Data were obtained from The Cancer Genome Atlas project. Enrichment of NRF2 pathway activation was assessed by gene-set enrichment analysis using transcriptome data. Our analyses revealed that PTC sustain a strikingly high frequency (80.6%) of disruption to multiple component genes of the NRF2 inhibitor complex. Hypermethylation is the predominant inactivating mechanism primarily affecting KEAP1 (70.6%) and CUL3 (20%), while copy number loss mostly affects RBX1 (16.8%). Concordantly, NRF2-associated gene expression signatures are positively and significantly enriched in PTC. CONCLUSIONS: The KEAP1/CUL3/RBX1 E3-ubiquitin ligase complex is almost ubiquitously affected by multiple DNA-level mechanisms and downstream NRF2 pathway targets are activated in PTC. Given the importance of this pathway to normal thyroid function as well as to cancer; targeted inhibition of NRF2 regulators may impact strategies for therapeutic intervention involving this pathway.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».