A Cysteine Protease Inhibitor Rescues Mice from a Lethal Cryptosporidium parvum Infection
Notice bibliographique
Résumé
Cryptosporidiosis, caused by the protozoan parasite Cryptosporidium parvum, can stunt infant growth and can be lethal in immunocompromised individuals. The most widely used drugs for treating cryptosporidiosis are nitazoxanide and paromomycin, although both exhibit limited efficacy. To investigate an alternative approach to therapy, we demonstrate that the clan CA cysteine protease inhibitor N-methyl piperazine-Phe-homoPhe-vinylsulfone phenyl (K11777) inhibits C. parvum growth in mammalian cell lines in a concentration-dependent manner. Further, using the C57BL/6 gamma interferon receptor knockout (IFN-γR-KO) mouse model, which is highly susceptible to C. parvum, oral or intraperitoneal treatment with K11777 for 10 days rescued mice from otherwise lethal infections. Histologic examination of untreated mice showed intestinal inflammation, villous blunting, and abundant intracellular parasite stages. In contrast, K11777-treated mice (210 mg/kg of body weight/day) showed only minimal inflammation and no epithelial changes. Three putative protease targets (termed cryptopains 1 to 3, or CpaCATL-1, -2, and -3) were identified in the C. parvum genome, but only two are transcribed in infected mammals. A homology model predicted that K11777 would bind to cryptopain 1. Recombinant enzymatically active cryptopain 1 was successfully targeted by K11777 in a competition assay with a labeled active-site-directed probe. K11777 exhibited no toxicity in vitro and in vivo, and surviving animals remained free of parasites 3 weeks after treatment. The discovery that a cysteine protease inhibitor provides potent anticryptosporidial activity in an animal model of infection encourages the investigation and development of this biocide class as a new, and urgently needed, chemotherapy for cryptosporidiosis.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
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