Gene Conversion-Like Events in the Diversification of Human Rearranged IGHV3-23*01 Gene Sequences
Notice bibliographique
Résumé
Gene conversion (GCV), a mechanism mediated by activation-induced cytidine deaminase (AID) is well established as a mechanism of immunoglobulin diversification in a few species. However, definitive evidence of GCV-like events in human immunoglobulin genes is scarce. The lack of evidence of GCV in human rearranged immunoglobulin gene sequences is puzzling given the presence of highly similar germline donors and the presence of all the enzymatic machinery required for GCV. In this study, we undertook a computational analysis of rearranged IGHV3-23(*)01 gene sequences from common variable immunodeficiency (CVID) patients, AID-deficient patients, and healthy individuals to survey "GCV-like" activities. We analyzed rearranged IGHV3-23(*)01 gene sequences obtained from total PBMC RNA and single-cell polymerase chain reaction of individual B cell lysates. Our search identified strong evidence of GCV-like activity. We observed that GCV-like tracts are flanked by AID hotspot motifs. Structural modeling of IGHV3-23(*)01 gene sequence revealed that hypermutable bases flanking GCV-like tracts are in the single stranded DNA (ssDNA) of stable stem-loop structures (SLSs). ssDNA is inherently fragile and also an optimal target for AID. We speculate that GCV could have been initiated by the targeting of hypermutable bases in ssDNA state in stable SLSs, plausibly by AID. We have observed that the frequency of GCV-like events is significantly higher in rearranged IGHV3-23-(*)01 sequences from healthy individuals compared to that of CVID patients. We did not observe GCV-like events in rearranged IGHV3-23-(*)01 sequences from AID-deficient patients. GCV, unlike somatic hypermutation (SHM), can result in multiple base substitutions that can alter many amino acids. The extensive changes in antibody affinity by GCV-like events would be instrumental in protecting humans against pathogens that diversify their genome by antigenic shift.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».