Baculovirus protein PK2 subverts eIF2α kinase function by mimicry of its kinase domain C-lobe
Notice bibliographique
Résumé
Phosphorylation of eukaryotic translation initiation factor 2α (eIF2α) by eIF2α family kinases is a conserved mechanism to limit protein synthesis under specific stress conditions. The baculovirus-encoded protein PK2 inhibits eIF2α family kinases in vivo, thereby increasing viral fitness. However, the precise mechanism by which PK2 inhibits eIF2α kinase function remains an enigma. Here, we probed the mechanism by which PK2 inhibits the model eIF2α kinase human RNA-dependent protein kinase (PKR) as well as native insect eIF2α kinases. Although PK2 structurally mimics the C-lobe of a protein kinase domain and possesses the required docking infrastructure to bind eIF2α, we show that PK2 directly binds the kinase domain of PKR (PKR(KD)) but not eIF2α. The PKR(KD)-PK2 interaction requires a 22-residue N-terminal extension preceding the globular PK2 body that we term the "eIF2α kinase C-lobe mimic" (EKCM) domain. The functional insufficiency of the N-terminal extension of PK2 implicates a role for the adjacent EKCM domain in binding and inhibiting PKR. Using a genetic screen in yeast, we isolated PK2-activating mutations that cluster to a surface of the EKCM domain that in bona fide protein kinases forms the catalytic cleft through sandwiching interactions with a kinase N-lobe. Interaction assays revealed that PK2 associates with the N- but not the C-lobe of PKR(KD). We propose an inhibitory model whereby PK2 engages the N-lobe of an eIF2α kinase domain to create a nonfunctional pseudokinase domain complex, possibly through a lobe-swapping mechanism. Finally, we show that PK2 enhances baculovirus fitness in insect hosts by targeting the endogenous insect heme-regulated inhibitor (HRI)-like eIF2α kinase.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».