Small-molecule inhibition of 6-phosphofructo-2-kinase activity suppresses glycolytic flux and tumor growth
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Notice bibliographique
Résumé
6-phosphofructo-1-kinase, a rate-limiting enzyme of glycolysis, is activated in neoplastic cells by fructose-2,6-bisphosphate (Fru-2,6-BP), a product of four 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase isozymes (PFKFB1-4). The inducible PFKFB3 isozyme is constitutively expressed by neoplastic cells and required for the high glycolytic rate and anchorage-independent growth of ras-transformed cells. We report herein the computational identification of a small-molecule inhibitor of PFKFB3, 3-(3-pyridinyl)-1-(4-pyridinyl)-2-propen-1-one (3PO), which suppresses glycolytic flux and is cytostatic to neoplastic cells. 3PO inhibits recombinant PFKFB3 activity, suppresses glucose uptake, and decreases the intracellular concentration of Fru-2,6-BP, lactate, ATP, NAD+, and NADH. 3PO markedly attenuates the proliferation of several human malignant hematopoietic and adenocarcinoma cell lines (IC50, 1.4-24 micromol/L) and is selectively cytostatic to ras-transformed human bronchial epithelial cells relative to normal human bronchial epithelial cells. The PFKFB3 enzyme is an essential molecular target of 3PO because transformed cells are rendered resistant to 3PO by ectopic expression of PFKFB3 and sensitive to 3PO by heterozygotic genomic deletion of PFKFB3. Importantly, i.p. administration of 3PO (0.07 mg/g) to tumor-bearing mice markedly reduces the intracellular concentration of Fru-2,6-BP, glucose uptake, and growth of established tumors in vivo. Taken together, these data support the clinical development of 3PO and other PFKFB3 inhibitors as chemotherapeutic agents.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle