Efficacy of Combining GMX1777 with Radiation Therapy for Human Head and Neck Carcinoma
Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE: Rapidly metabolizing tumor cells have elevated levels of nicotinamide phosphoribosyltransferase, an enzyme involved in NAD(+) biosynthesis, which serves as an important substrate for proteins involved in DNA repair. GMX1777, which inhibits nicotinamide phosphoribosyltransferase, was evaluated in two human head and neck cancer models in combination with radiotherapy. EXPERIMENTAL DESIGN: Effects of GMX1777-mediated radiosensitization were examined via metabolic and cytotoxicity assays in vitro; mechanism of action, in vivo antitumor efficacy, and radiosensitization were also investigated. RESULTS: IC(50) values of GMX1777 for FaDu and C666-1 cells were 10 and 5 nmol/L, respectively, which interacted synergistically with radiotherapy. GMX1777 induced a rapid decline in intracellular NAD(+) followed by ATP reduction associated with significant cytotoxicity. These metabolic changes were slightly increased with the addition of radiotherapy, although poly(ADP-ribose) polymerase activity was significantly reduced when GMX1777 was combined with radiotherapy, thereby accounting for the synergistic cytotoxicity of these two modalities. Systemic GMX1777 administration with local tumor radiotherapy caused complete disappearance of FaDu and C666-1 tumors for 50 and 20 days, respectively. There was also significant reduction in tumor vascularity, particularly for the more sensitive FaDu model. [(18)F]FDG-positron emission tomography/computed tomography images showed reduction in [(18)F]FDG uptake after GMX1777 administration, showing decreased glucose metabolism in vivo. CONCLUSIONS: Our data represent the first report showing that GMX1777 plus radiotherapy is an effective therapeutic strategy for head and neck cancer, mediated via pleiotropic effects of inhibition of DNA repair and tumor angiogenesis, while sparing normal tissues. Therefore, GMX1777 combined with radiotherapy definitely warrants clinical evaluation in human head and neck cancer patients.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».