Activation-independent Parathyroid Hormone Receptor Internalization Is Regulated by NHERF1 (EBP50)
Notice bibliographique
Résumé
Parathyroid hormone (PTH) regulates extracellular calcium homeostasis through the type 1 PTH receptor (PTH1R) expressed in kidney and bone. The PTH1R undergoes beta-arrestin/dynamin-mediated endocytosis in response to the biologically active forms of PTH, PTH-(1-34), and PTH-(1-84). We now show that amino-truncated forms of PTH that do not activate the PTH1R nonetheless induce PTH1R internalization in a cell-specific pattern. Activation-independent PTH1R endocytosis proceeds through a distinct arrestin-independent mechanism that is operative in cells lacking the adaptor protein Na/H exchange regulatory factor 1 (NHERF1) (ezrin-binding protein 50). Using a combination of radioligand binding experiments and quantitative, live cell confocal microscopy of fluorescently tagged PTH1Rs, we show that in kidney distal tubule cells and rat osteosarcoma cells, which lack NHERF1, the synthetic antagonist PTH-(7-34) and naturally circulating PTH-(7-84) induce internalization of PTH1R in a beta-arrestin-independent but dynamin-dependent manner. Expression of NHERF1 in these cells inhibited antagonist-induced endocytosis. Conversely, expression of dominant-negative forms of NHERF1 conferred internalization sensitivity to PTH-(7-34) in cells expressing NHERF1. Mutation of the PTH1R PDZ-binding motif abrogated interaction of the receptor with NHERF1. These mutated receptors were fully functional but were now internalized in response to PTH-(7-34) even in NHERF1-expressing cells. Removing the NHERF1 ERM domain or inhibiting actin polymerization allowed otherwise inactive ligands to internalize the PTH1R. These results demonstrate that NHERF1 acts as a molecular switch that legislates the conditional efficacy of PTH fragments. Distinct endocytic pathways are determined by NHERF1 that are operative for the PTH1R in kidney and bone cells.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».