HIV-1 Reverse Transcriptase (RT) Polymorphism 172K Suppresses the Effect of Clinically Relevant Drug Resistance Mutations to Both Nucleoside and Non-nucleoside RT Inhibitors
Notice bibliographique
Résumé
Polymorphisms have poorly understood effects on drug susceptibility and may affect the outcome of HIV treatment. We have discovered that an HIV-1 reverse transcriptase (RT) polymorphism (RT(172K)) is present in clinical samples and in widely used laboratory strains (BH10), and it profoundly affects HIV-1 susceptibility to both nucleoside (NRTIs) and non-nucleoside RT inhibitors (NNRTIs) when combined with certain mutations. Polymorphism 172K significantly suppressed zidovudine resistance caused by excision (e.g. thymidine-associated mutations) and not by discrimination mechanism mutations (e.g. Q151M complex). Moreover, it attenuated resistance to nevirapine or efavirenz imparted by NNRTI mutations. Although 172K favored RT-DNA binding at an excisable pre-translocation conformation, it decreased excision by thymidine-associated mutation-containing RT. 172K affected DNA handling and decreased RT processivity without significantly affecting the k(cat)/K(m) values for dNTP. Surface plasmon resonance experiments revealed that RT(172K) decreased DNA binding by increasing the dissociation rate. Hence, the increased zidovudine susceptibility of RT(172K) results from its increased dissociation from the chain-terminated DNA and reduced primer unblocking. We solved a high resolution (2.15 Å) crystal structure of RT mutated at 172 and compared crystal structures of RT(172R) and RT(172K) bound to NNRTIs or DNA/dNTP. Our structural analyses highlight differences in the interactions between α-helix E (where 172 resides) and the active site β9-strand that involve the YMDD loop and the NNRTI binding pocket. Such changes may increase dissociation of DNA, thus suppressing excision-based NRTI resistance and also offset the effect of NNRTI resistance mutations thereby restoring NNRTI binding.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».