Connexins Act as Tumor Suppressors in Three-dimensional Mammary Cell Organoids by Regulating Differentiation and Angiogenesis
Notice bibliographique
Résumé
Connexins are tumor suppressors, and human breast connexin 26 (Cx26) and connexin 43 (Cx43) gap junctions are often down-regulated in breast cancer. We previously showed that Cx26 and Cx43 overexpressed in MDA-MB-231 breast cancer cells inhibited tumor growth in vivo but not in two-dimensional cultures. In the current study, we show that overexpression of Cx26 or Cx43 has tumor-suppressive properties in a three-dimensional environment such that they reduced anchorage-independent cell growth and induced partial redifferentiation of three-dimensional organoids of MDA-MB-231 cells. Importantly, the majority of exogenous connexins did not localize to the cell-cell interface or rescue gap junctional intercellular communication (GJIC) as assessed by dye transfer, providing evidence of a GJIC-independent mechanism of mammary tumor suppression. To further elucidate the mechanisms involved in connexin-induced three-dimensional redifferentiation of tumor cells, we examined whether connexin expression has a role in epithelial to mesenchymal transition (EMT). Cx26 and Cx43 reduced cell migration, increased cytokeratin 18 expression, and decreased vimentin levels, indicating a shift from a mesenchymal towards an epithelial phenotype. In addition, we examined the role of connexins in angiogenesis by probing an angiogenesis antibody array with conditioned media from three-dimensional MDA-MB-231 cultures. This revealed that connexin overexpression regulated various angiogenesis-linked proteins. Furthermore, secreted factors from connexin overexpressing cells inhibited endothelial cell tubulogenesis and migration, and xenografts of Cx43 overexpressing MDA-MB-231 cells showed reduced tumor angiogenesis. In summary, Cx26 and Cx43 inhibit the malignant properties of MDA-MB-231 cells via GJIC-independent mechanisms, including regulation of EMT and angiogenesis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».