On How Monospecific Memory-Like Autoregulatory CD8+ T Cells Can Blunt Diabetogenic Autoimmunity: A Computational Approach
Notice bibliographique
Résumé
We have recently shown that during progression to autoimmune diabetes in NOD mice, memory autoreactive regulatory CD8(+) T cells arising from low-avidity precursors can be expanded to therapeutic levels using nanoparticles coated with disease-relevant peptide-major histocompatibility complexes (pMHCs). Here we examine the dynamics of memory autoregulatory CD8(+) T cells specific for islet-specific glucose-6-phosphatase catalytic subunit-related protein(206-214), a prevalent β cell autoantigen; their high-avidity counterparts (dominant effectors); and all other autoreactive non-islet-specific glucose-6-phosphatase catalytic subunit-related protein(206-214)-specific CD8(+) T cell specificities (subdominant effectors) in response to pMHC-coated nanoparticle (pMHC-nanoparticle) therapy. We combine experimental data with mathematical modeling to investigate the clonal competition dynamics of these T cell pools. To mimic the response diversity observed in NOD mice, we simulated many individual mice, using a wide range of parameters, and averaged the results as done experimentally. We find that under certain circumstances, pMHC-nanoparticle-induced expansion of autoregulatory CD8(+) T cells can effectively suppress the expansion of dominant and subdominant effectors simultaneously but, in some few cases, can lead to the substitution (or switching) of one effector population by another. The model supports the idea that disease suppression is based on the elimination of autoantigen-loaded APCs by the expanded autoregulatory CD8(+) T cells. The model also predicts that treatment strategies that operate by selectively inhibiting autoantigen-loaded APCs, such as the pMHC-nanoparticle approach, have the highest promise to blunt polyclonal, multiantigen-specific autoimmune responses in vivo without impairing systemic immunity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».