Epigenetic profiling of multidrug-resistant human MCF-7 breast adenocarcinoma cells reveals novel hyper- and hypomethylated targets
Notice bibliographique
Résumé
The successful treatment of cancer requires a clear understanding of multiple interacting factors involved in the development of drug resistance. Presently, two hypotheses, genetic and epigenetic, have been proposed to explain mechanisms of acquired cancer drug resistance. In the present study, we examined the alterations in epigenetic mechanisms in the drug-resistant MCF-7 human breast cancer cells induced by doxorubicin (DOX) and cisplatin (cisDDP), two chemotherapeutic drugs with different modes of action. Despite this difference, both of the drug-resistant cell lines displayed similar pronounced changes in the global epigenetic landscape showing loss of global DNA methylation, loss of histone H4 lysine 20 trimethylation, increased phosporylation of histone H3 serine 10, and diminished expression of Suv4-20h2 histone methyltransferase compared with parental MCF-7 cells. In addition to global epigenetic changes, the MCF-7/DOX and MCF-7/cisDDP drug-resistant cells are characterized by extensive alterations in region-specific DNA methylation, as indicated by the appearance of the number of differentially methylated DNA genes. A detailed analysis of hypo- and hypermethylated DNA sequences revealed that the acquisition of drug-resistant phenotype of MCF-7 cells to DOX and cisDDP, in addition to specific alterations induced by a particular drug only, was characterized by three major common mechanisms: dysfunction of genes involved in estrogen metabolism (sulfatase 2 and estrogen receptor alpha), apoptosis (p73, alpha-tubulin, BCL2-antagonist of cell death, tissue transglutaminase 2 and forkhead box protein K1), and cell-cell contact (leptin, stromal cell-derived factor receptor 1, activin A receptor E-cadherin) and showed that two opposing hypo- and hypermethylation processes may enhance and complement each other in the disruption of these pathways. These results provided evidence that epigenetic changes are an important feature of cancer cells with acquired drug-resistant phenotype and may be a crucial contributing factor to its development. Finally, deregulation of similar pathways may explain the existence and provide mechanism of cross-resistance of cancer cells to different types of chemotherapeutic agents.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».