Choice of Starting Dose for Molecularly Targeted Agents Evaluated in First-in-Human Phase I Cancer Clinical Trials
Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE: One tenth of the lethal dose to 10% of mice is one of the conventional parameters used to derive a safe starting dose in phase I trials of cytotoxic agents. There is no consensus on which preclinical models and parameters should define the starting dose for molecularly targeted agents. PATIENTS AND METHODS: Reports of 81 first-in-human phase I trials evaluating 60 different molecularly targeted agents administered as monotherapy were reviewed. The maximum-tolerated dose (MTD) was defined as the highest safe dose administered to patients, whereas the maximum-administered dose (MAD) was recorded if the MTD was not reached. RESULTS: Fifty-seven of the 81 trials specified the animal model used to determine the starting dose, with 29 (51%) of 57 based on rodent data and 28 (49%) of 57 based on non-rodent data. A wide range of toxicologic parameters was used to select the starting dose. The starting dose exceeded the human MTD in three (3.7%) of 81 trials, and in all three trials, nonhematologic toxicity was dose limiting. The median number of dose levels to reach MTD or MAD from starting dose was five (range, one to 14 dose levels), and the median ratio of MTD or MAD to starting dose was 12 (range, < 1 to 300). Hypothetical doubling of the starting dose appeared to be safe, whereas tripling of the starting dose was unsafe. CONCLUSION: The derivation of starting dose for first-in-human phase I trials of molecularly targeted agents in patients with cancer is safe but is based on diverse practices using a variety of preclinical toxicologic parameters.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,015 | 0,013 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,002 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».