Mechanisms Underlying Resistance of Pancreatic Islets from ALR/Lt Mice to Cytokine-Induced Destruction
Notice bibliographique
Résumé
Nuclear and mitochondrial genomes combine in ALR/Lt mice to produce systemically elevated defenses against free radical damage, rendering these mice resistant to immune-mediated pancreatic islet destruction. We analyzed the mechanism whereby isolated islets from ALR mice resisted proinflammatory stress mediated by combined cytokines (IL-1beta, TNF-alpha, and IFN-gamma) in vitro. Such damage entails both superoxide and NO radical generation, as well as peroxynitrite, resulting from their combination. In contrast to islets from other mouse strains, ALR islets expressed constitutively higher glutathione reductase, glutathione peroxidase, and higher ratios of reduced to oxidized glutathione. Following incubation with combined cytokines, islets from control strains produced significantly higher levels of hydrogen peroxide and NO than islets from ALR mice. Nitrotyrosine was generated in NOD and C3H/HeJ islets but not by ALR islets. Western blot analysis showed that combined cytokines up-regulated the NF-kappaB inducible NO synthase in NOD-Rag and C3H/HeJ islets but not in ALR islets. This inability of cytokine-treated ALR islets to up-regulate inducible NO synthase and produce NO correlated both with reduced kinetics of IkappaB degradation and with markedly suppressed NF-kappaB p65 nuclear translocation. Hence, ALR/Lt islets resist cytokine-induced diabetogenic stress through enhanced dissipation and/or suppressed formation of reactive oxygen and nitrogen species, impaired IkappaB degradation, and blunted NF-kappaB activation. Nitrotyrosylation of beta cell proteins may generate neoantigens; therefore, resistance of ALR islets to nitrotyrosine formation may, in part, explain why ALR mice are resistant to type 1 diabetes when reconstituted with a NOD immune system.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».