Contributions of multiple proteases to neurotoxicity in a mouse model of intracerebral haemorrhage
Notice bibliographique
Résumé
Proteases such as matrix metalloproteinases (MMPs) and thrombin are implicated in intracerebral haemorrhage (ICH) but their interactions amongst one another and interdependency remain to be defined. The latter is important since proteases acting through different mechanisms to inflict neurotoxicity would require separate targeting compared with proteases acting through the same cascade. We reported recently that MMP-9 and thrombin combined to promote neurotoxicity in ICH; however, as there was still substantial injury when both MMP-9 and thrombin were inhibited, we sought other factors that also contribute to ICH pathology. MMP-3, another member of the MMP family, has been correlated with poor prognosis in ICH in humans and it has been shown to increase rapidly after ICH in animals. Moreover, MMP-3 can convert the MMP-9 zymogen to its active form. Thus, we have examined whether MMP-3 is neurotoxic and addressed whether its potential effect in ICH is dependent on, or additional to, damage inflicted by MMP-9 and thrombin. We report that cultured neurons are killed by MMP-3 and that neuronal death is most marked when all three proteases, MMP-3, MMP-9 and thrombin, are combined. In vivo, the injection of autologous blood into the right striatum to produce ICH injury resulted in MMP-3 expression within 3 h. The blood-induced lesion and neuronal death was significantly reduced in MMP-3 or MMP-9 null mice compared with wild-type counterparts, and MMP-3 and -9 double null mice had even less brain damage. Significantly, pathological destruction after ICH was least in MMP-3 and -9 double null mice treated with a thrombin antagonist, hirudin. These results provide insights into molecules that inflict neurotoxicity in ICH and demonstrate that multiple proteases would need to be targeted simultaneously to successfully reduce ICH neurotoxicity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».