Loss of TIMP3 selectively exacerbates diabetic nephropathy
Notice bibliographique
Résumé
Diabetic nephropathy is the most common cause of end-stage renal disease. Polymorphism in the tissue inhibitor of metalloproteinase-3 (TIMP3) gene, and the ECM-bound inhibitor of matrix metalloproteinases (MMPs), has been linked to diabetic nephropathy in humans. To elucidate the mechanism, we generated double mutant mice in which the TIMP3 gene was deleted in the genetic diabetic Akita mouse background. The aggravation of diabetic injury occurred in the absence of worsening of hypertension or hyperglycemia. In fact, myocardial TIMP3 levels were not affected in Akita hearts, and cardiac diastolic and systolic function remained unchanged in the double mutant mice. However, TIMP3 levels increased in Akita kidneys and deletion of TIMP3 exacerbated the diabetic renal injury in the Akita mouse, characterized by increased albuminuria, mesangial matrix expansion, and kidney hypertrophy. The progression of diabetic renal injury was accompanied by the upregulation of fibrotic and inflammatory markers, increased production of reactive oxygen species and NADPH oxidase activity, and elevated activity of TNF-α-converting enzyme (TACE) in the TIMP3(-/-)/Akita kidneys. Moreover, while the elevated phospho-Akt (S473 and T308) and phospho-ERK1/2 in the Akita mice was not detected in the TIMP3(-/-)/Akita kidneys, PKCβ1 (but not PKCα) was markedly elevated in the double mutant kidneys. Our data provide definitive evidence for a critical and selective role of TIMP3 in diabetic renal injury consistent with gene expression findings from human diabetic kidneys.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».