Genetic Screening for Synthetic Lethal Partners of Polynucleotide Kinase/Phosphatase: Potential for Targeting SHP-1–Depleted Cancers
Notice bibliographique
Résumé
A genetic screen using a library of 6,961 siRNAs led to the identification of SHP-1 (PTPN6), a tumor suppressor frequently mutated in malignant lymphomas, leukemias, and prostate cancer, as a potential synthetic lethal partner of the DNA repair protein polynucleotide kinase/phosphatase (PNKP). After confirming the partnership with SHP-1, we observed that codepletion of PNKP and SHP-1 induced apoptosis. A T-cell lymphoma cell line that is SHP-1 deficient (Karpas 299) was shown to be sensitive to a chemical inhibitor of PNKP, but resistance was restored by expression of wild-type SHP-1 in these cells. We determined that while SHP-1 depletion does not significantly impact DNA strand-break repair, it does amplify the level of reactive oxygen species (ROS) and elevate endogenous DNA damage. The ROS scavenger WR1065 afforded protection to SHP-1-depleted cells treated with the PNKP inhibitor. We propose that codisruption of SHP-1 and PNKP leads to an increase in DNA damage that escapes repair, resulting in the accumulation of cytotoxic double-strand breaks and induction of apoptosis. This supports an alternative paradigm for synthetic lethal partnerships that could be exploited therapeutically.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».