Vemurafenib (PLX4032, Zelboraf®), a BRAF Inhibitor, Modulates ABCB1-, ABCG2-, and ABCC10-Mediated Multidrug Resistance
Notice bibliographique
Résumé
In this study, we examined the in vitro effects of vemurafenib, a specific inhibitor of V600E mutated BRAFenzyme, on the response of cells overexpressing the ATP binding cassette (ABC) efflux transporters ABCG2, ABCB1, ABCC1 and ABCC10. Vemurafenib, at 5 µM and 20 µM, produced a significant concentration-dependent increase in the cytotoxicity of paclitaxel in cells overexpressing ABCB1 and ABCC10 and mitoxantrone in cells overexpressing ABCG2. Vemurafenib also significantly enhanced the accumulation of paclitaxel in cell lines overexpressing ABCB1 and ABCC10. Vemurafenib significantly increased the intracellular accumulation of mitoxantrone in cells overexpressing ABCG2. In contrast, vemurafenib did not significantly alter the sensitivity of ABCC1 overexpressing HEK/ABCC1 cells to vincristine. Finally, as determined by Western blotting, vemurafenib (20 µM) did not significantly alter the expression of the proteins for ABCG2, ABCC10 or ABCB1. Thus, vemurafenib most likely reverses multidrug resistance by altering the transport function of these aforementioned ABC transporters, as opposed to affecting the expression of ABC proteins. The docking analysis of vemurafenib with the ABCB1 homology model also suggested that vemurafenib binds to the ABCB1 and ABCG2 drug binding site. These findings suggest that combination of specific inhibitors like vemurafenib with chemotherapeutic drugs may be used to overcome multidrug resistance in cells that overexpress ABCB1, ABCC10 and/or ABCG2 transporters.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».