Insights into the Molecular Mechanism of hERG1 Channel Activation and Blockade by Drugs
Notice bibliographique
Résumé
Blockade of the human ether-a-go-go related gene 1 (hERG1) channel has been associated with an increased duration of ventricular repolarization, causing prolongation of the time interval between Q and T waves (long QT syndrome, or LQTS). LQTS may result in serious cardiovascular disorders such as tachyarrhythmia and sudden cardiac death. Diverse types of organic compounds bind to the wide intracellular cavity in the pore domain of hERG channels, leading to a full or partial blockade of ion current through the pore. The drug– induced blockade of the hERG-related component of the potassium current is thought to be a major reason for drug– induced arrhythmias in humans. Identification of specific interactions governing the high-affinity blockade of cardiac potassium (K–) channels is crucial both for the prevention of unintended ion channel block and for the design of ion channel modulators. A plethora of ligand- and receptor-based models of K-channels have been created to address these challenges. In this paper, we review the current state of knowledge regarding the structure-function relationship of hERG and discuss progress in the use of molecular modeling for developing both blockers and activators of hERG. Keywords: hERG, biological channels, long QT syndrome, channel activation and blockade, blockers and activators of hERG, hERG screening, potent modeling strategies of ion channels, hERG1, Drugs, ventricular repolarization, ligand- and receptor-based models, structure-function relationship, potent modeling, strategies of ion channels, transmembrane, anti-arrhythmic activity, proarrhythmic-drug-induced LQTS, non-cardiac medications, antibiotics, antihistamines, antibacterials, terfenadine, cisapride, astemizole, grepafloxin
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».