O4‐03‐03: APOE ISOFORMS DIFFERENTIALLY REGULATE ALZHEIMER'S NEUROINFLAMMATION
Notice bibliographique
Résumé
AD is characterized by Aβ accumulation and deposition in the brain. Neuroinflammation occurs in AD brain and plays important roles in neurodegenerative pathology. ApoE4 is a major AD risk factor; while ApoE2 has a protective effect. In this study, we investigated whether ApoE isoforms differentially affect Alzheimer's inflammation using in vivo and in vitro models. ApoE2/APPsw/PS1dE9 and ApoE4/APPsw/PS1dE9 mice were generated and sacrificed at 6-month age. Cytokine ELISA arrays were performed on brain tissue lysates from the mice. Rat astrocytes were treated with 3μM ApoE proteins followed by 5μM Aβ 42. Mouse astrocytes expressing human ApoE isoforms (provided by Dr. D. Holtzman) were also treated with Aβ 42. qPCR and ELISA were performed to quantify the expression of various cytokines in these cells. Transcription factor (TF) array was used to profile over 300 TFs in rat astrocytes treated with Aβ and ApoE isoforms or TFs in human AD brains. TF agonist experiments in astrocytes highlight a potential mechanism. Cytokine ELISA array reveals that the levels of MCP-1, MIP-1α, RANTES, and IFN-γ were significantly higher in the brains of ApoE4/AD relative to ApoE2/AD mice. Experiments with rat astrocytes show that Aβ42 strongly stimulated expression of GRO and IL-6; while lipid-poor recombinant ApoE2 significantly inhibited these gene expression and ApoE4 had no effect. Aβ 42 treatment of mouse astrocytes expressing human ApoE (lipidated) isoforms shows that ApoE4 significantly promoted cytokine expression, while ApoE2 had no differential effect, relative to Aβ42-treatment alone. A number of TFs were activated or inhibited in rat astrocytes treated with Aβ and ApoE isoforms. A top activated TF in ApoE2/Aβ-treatment was the vitamin D receptor (VDR); while VDR was inhibited in human AD brain. Treatment of cells with VDR agonists significantly inhibited Aβ 42 -induced cytokine expression. Stronger inflammatory response was observed in ApoE4/AD mouse brains compared with ApoE2/AD mice. Lipidated ApoE4 promotes Aβ-induced inflammatory response, while lipid-poor ApoE2 inhibits the response, in astrocytes. VDR may be a major signalling pathway by which ApoE isoforms mediate their effects on Aβ-induced inflammatory response. The differential functions of ApoE isoforms in Alzheimer's neuroinflammation may highlight one of the underlying mechanisms for their roles in AD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».