Electrostatic and Steric Contributions to Block of the Skeletal Muscle Sodium Channel by μ-Conotoxin
Notice bibliographique
Résumé
Pore-blocking toxins are valuable probes of ion channels that underlie electrical signaling. To be effective inhibitors, they must show high affinity and specificity and prevent ion conduction. The 22-residue sea snail peptide, mu-conotoxin GIIIA, blocks the skeletal muscle sodium channel completely. Partially blocking peptides, derived by making single or paired amino acid substitutions in mu-conotoxin GIIIA, allow a novel analysis of blocking mechanisms. Replacement of one critical residue (Arg-13) yielded peptides that only partially blocked single-channel current. These derivatives, and others with simultaneous substitution of a second residue, were used to elucidate the structural basis of the toxin's blocking action. The charge at residue-13 was the most striking determinant. A positive charge was necessary, though not sufficient, for complete block. Blocking efficacy increased with increasing residue-13 side chain size, regardless of charge, suggesting a steric contribution to inhibition. Charges grouped on one side of the toxin molecule at positions 2, 12, and 14 had a weaker influence, whereas residue-16, on the opposite face of the toxin, was more influential. Most directly interpreted, the data suggest that one side of the toxin is masked by close apposition to a binding surface on the pore, whereas the other side, bearing Lys-16, is exposed to an aqueous cavity accessible to entering ions. Strong charge-dependent effects emanate from this toxin surface. In the native toxin, Arg-13 probably presents a strategically placed electrostatic barrier rather than effecting a complete steric occlusion of the pore. This differs from other well-described channel inhibitors such as the charybdotoxin family of potassium channel blockers and the sodium channel-blocking guanidinium toxins (tetrodotoxin and saxitoxin), which appear to occlude the narrow part of the pore.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».