Computational re-engineering of Amylin sequence with reduced amyloidogenic potential
Pourquoi ce travail est dans la base
Une base qui oublie comment elle a trouvé un travail ne peut pas être vérifiée. Voici les voies qui ont admis celui-ci.
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: The aggregation of amyloid proteins into fibrils is associated with neurodegenerative diseases such as Alzheimer's and Type II Diabetes. Different methods have explored ways to impede and inhibit amyloid aggregation. Most attempts in the literature involve applying stress to the environment around amyloids. Varying pH levels, modifying temperature, applying pressure through protein crowding and ligand docking are classical examples of these methods. However, environmental stress usually affects molecular pathways and protein functions in the cell and is challenging to construct in vivo. In this paper, we explore destabilizing amyloid proteins through the manipulation of genetic code to create beneficial substitute molecules for patients with certain deficiencies. RESULTS: To unravel sequence mutations that destabilize amyloid fibrils yet simultaneously conserve native fold, we analyze the structural landscape of amyloid proteins and search for potential areas that could be exploited to weaken aggregation. Our tool, FibrilMutant, analyzes these regions and studies the effect of amino acid point mutations on nucleation and aggregation. This multiple objective approach impedes aggregation without stressing the cellular environment. We identified six main regions in amyloid proteins that contribute to structural stability and generated amino acid mutations to destabilize those regions. Full length fibrils were built from the mutated amyloid monomers and a dipolar-solvent model capturing the effect of dipole-dipole interactions between water and very large molecular systems to assess their aqueous stability was used to generate energy plots. CONCLUSION: Our results are in agreement with experimental studies and suggest novel targeted single point mutations in the Amylin protein, potentially creating a better therapeutic agent than the currently administered Pramlintide drug for diabetes patients.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle