The MTHFD1 p.Arg653Gln variant alters enzyme function and increases risk for congenital heart defects
Notice bibliographique
Résumé
Methylenetetrahydrofolate dehydrogenase)methenyltetrahydrofolate cyclohydrolase)formyltetrahydrofolate synthetase (MTHFD1) is a trifunctional enzyme that interconverts tetrahydrofolate (THF) derivatives for nucleotide synthesis. A common variant in MTHFD1, p.Arg653Gln (c.1958G>A), may increase the risk for neural tube defects (NTD). To examine the biological impact of this variant on MTHFD1 function, we measured enzyme activity and stability in vitro and assessed substrate flux in transfected mammalian cells. The purified Arg653Gln enzyme has normal substrate affinity but a 36% reduction in half)life at 42 degrees C. Thermolability is reduced by magnesium adenosine triphosphate and eliminated by the substrate analog folate pentaglutamate, suggesting that folate status may modulate impact of the variant. The mutation reduces the metabolic activity of MTHFD1 within cells: formate incorporation into DNA in murine Mthfd1 knockout cells transfected with Arg653Gln is reduced by 26%+/-7.7% (P<0.05), compared to cells transfected with wild)type protein, indicating a disruption of de novo purine synthesis. We assessed the impact of the variant on risk for congenital heart defects (CHD) in a cohort of Quebec children (158 cases, 110 controls) and mothers of children with heart defects (199 cases, 105 controls). The 653QQ genotype in children is associated with increased risk for heart defects (odds ratio [OR], 2.11; 95% confidence interval [CI], 1.01-4.42), particularly Tetralogy of Fallot (OR, 3.60; 95% CI, 1.38-9.42) and aortic stenosis (OR, 3.13; 95% CI, 1.13-8.66). There was no effect of maternal genotype. Our results indicate that the Arg653Gln polymorphism decreases enzyme stability and increases risk for CHD. Further evaluation of this polymorphism in folate)related disorders and its potential interaction with folate status is warranted.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».